La salud bucal puede estar directamente relacionada con el éxito del tratamiento oncológico: los estudios han mostrado que los microorganismos orales pueden influir en la carcinogénesis y en la forma en que el cuerpo responde a las terapias contra el cáncer. Para comprender mejor el tema, el C2PO conversó con el Prof. Henrique Rinaldi Matheus, de la disciplina de Periodoncia del Departamento de Estomatología de la Facultad de Odontología de la Universidad de São Paulo (FOUSP).
El Profesor Henrique Rinaldi Matheus se graduó en odontología en la Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) en 2016 y realizó maestría (2019) y doctorado en Periodoncia (2023) en la misma institución. Entre 2021 y 2022, realizó una estancia de doctorado en la Universidad de Harvard, en Estados Unidos.
C2PO: ¿Todas las condiciones de salud bucal pueden estar relacionadas con el cáncer y con los resultados de su tratamiento?
Profesor Henrique Rinaldi Matheus: Una condición bucal llamada periodontitis surge como un factor potencialmente relacionado con el desarrollo del cáncer y con los resultados/toxicidades del tratamiento oncológico. La periodontitis se caracteriza como una enfermedad inflamatoria crónica que afecta los tejidos de revestimiento (encía) y de soporte del diente (cemento radicular, ligamento periodontal y hueso alveolar). Aunque es una condición multifactorial, la biopelícula dental —cuyo acúmulo se ve favorecido por una higiene oral deficiente— es un elemento esencial para su inicio y progresión. Investigaciones recientes indican que los mediadores inflamatorios y los componentes bacterianos liberados por la periodontitis pueden alcanzar el torrente sanguíneo, impactando la salud sistémica y contribuyendo al agravamiento de diversas condiciones. Un dato particularmente preocupante es la alta prevalencia mundial de la periodontitis severa, que afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo. Es importante resaltar que la distribución global de la enfermedad no es homogénea, ya que la periodontitis es más prevalente en países de ingresos medios y bajos.
C2PO: ¿Cuáles son las principales relaciones que podemos establecer entre la periodontitis y el riesgo de desarrollar tumores? ¿Y cuáles son los principales tipos de cáncer relacionados con la periodontitis?
Profesor Henrique Rinaldi Matheus: Las principales asociaciones entre la periodontitis y la carcinogénesis se han investigado en el ámbito del microbioma oral. Los mecanismos principales inducidos por el microbioma asociado a la periodontitis en el desarrollo del cáncer son: (1) el deterioro de la función de barrera, (2) la síntesis de metabolitos y toxinas bacterianas (por ejemplo, sulfuros, acetaldehído, ácido desoxicólico y colibactina), (3) la inducción de inflamación sistémica de bajo grado y (4) la activación de la proliferación celular. Intuitivamente, podría pensarse que esta influencia sería locorregional, es decir, restringida a los cánceres de la cavidad oral; sin embargo, la progresión de la periodontitis provoca ulceración del epitelio gingival, lo que facilita el acceso de productos microbianos e inflamatorios al torrente sanguíneo e incluso la aparición de bacteriemias. Se ha demostrado que patógenos periodontales, como Porphyromonas gingivalis y Fusobacterium nucleatum, son capaces de colonizar sitios distantes, como el líquido sinovial, el páncreas, el intestino, el pulmón e incluso el cerebro.
En este sentido, se han identificado firmas de microorganismos orales en diversos tipos de tumores. Recientemente se observó que la distribución de estos microorganismos —muchos de ellos patógenos periodontales— en el carcinoma epidermoide oral y en el cáncer colorrectal no es aleatoria, sino altamente organizada en nichos con funciones inmunológicas y epiteliales que promueven la progresión del cáncer. También se ha mostrado que las células cancerosas infectadas por bacterias invaden el entorno circundante como células individuales (single cells) y reclutan células mieloides hacia las regiones colonizadas por bacterias. En este caso, dado que los pacientes no fueron evaluados periodontalmente ni seguidos de forma prospectiva, no se puede afirmar la temporalidad de los eventos, pero es indiscutible que estos patógenos están modificando el microambiente tumoral.
Por otro lado, los resultados de dos cohortes (American Cancer Society Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort y Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial) mostraron que la tasa de tres patógenos relacionados con la periodontitis está aumentada en sitios y fluidos orales de pacientes que desarrollaron cáncer pancreático, en comparación con aquellos que no lo desarrollaron. Una revisión sistemática reciente, publicada en una revista de oncología, identificó que la periodontitis puede considerarse un factor de riesgo para los siguientes tipos de cáncer: colorrectal, oral, pancreático, pulmonar y gastrointestinal. Los autores identificaron que esta asociación no es meramente epidemiológica, sino que también presenta plausibilidad biológica.
C2PO: ¿De qué formas puede la periodontitis afectar la eficacia de los tratamientos de los pacientes oncológicos?
Profesor Henrique Rinaldi Matheus: El impacto de la periodontitis sobre la eficacia estaría más relacionado con la oncología de precisión, como por ejemplo la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunológicos (immune checkpoint blockade). Varias líneas de evidencia sugieren que la reprogramación y activación inmunológica sistémica ocurren en pacientes con periodontitis. Las células T de la sangre periférica de pacientes con periodontitis expresaron niveles significativamente más altos de muerte programada (PD)-1. De manera importante, el bloqueo de la interacción PD-1–PDL-1 no fue capaz de restaurar significativamente la respuesta proliferativa de las células T de estos pacientes, lo que indica que el bloqueo de PD-1 puede no tener el efecto esperado en pacientes con periodontitis. Aunque este resultado no se comprende completamente, una posible explicación es que la expresión de PD-1 permanece elevada en estas células y controla la extenuación de las células T.
Asimismo, la vía del complemento es un componente crucial de la respuesta inmune, facilitando la eliminación de patógenos a través de la inflamación y el reclutamiento de células fagocitarias. Sin embargo, Porphyromonas gingivalis, un patógeno clave en la periodontitis, manipula esta vía para inhibir la eliminación bacteriana y perpetuar la inflamación. A través de las gingipaínas, que generan proactivamente C5a —lo cual activa los receptores C5a en varias células inmunes— se produce un aumento de la inflamación y una reducción de la fagocitosis. Los pacientes con periodontitis presentan niveles séricos elevados de complemento C3 en comparación con individuos sanos, y se ha demostrado que las vías C3aR y C5aR1 suprimen las funciones de las células T efectoras.
Los estudios han mostrado que la terapia anti-PD-1 fue más eficaz en un modelo preclínico de sarcoma en animales que no expresan C3, en comparación con aquellos que expresan C3 normalmente, lo que sugiere que los altos niveles de C3 dificultan las respuestas antitumorales. De forma similar, otro grupo observó que la presencia de C5a redujo la eficacia del bloqueo de PD-1 en modelos de adenocarcinoma de colon. Estos hallazgos indican que la sobreexpresión de componentes del complemento, como C3 y C5, en la periodontitis, puede comprometer la eficacia de las terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, afectando así la respuesta a la inmunoterapia.
Por lo tanto, la periodontitis no solo afecta la salud bucal, sino que también puede desempeñar un papel significativo en la disminución de la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer. Además del efecto relacionado con la resistencia, al alterar la homeostasis inmunológica del huésped, la periodontitis también puede reducir el umbral inmunológico para el desarrollo de eventos adversos inmunes (irAEs, por sus siglas en inglés immune-related adverse events) en pacientes con cáncer tratados con la inmunoterapia. Este concepto aún no ha sido explorado en profundidad, pero varios trastornos autoinmunes se superponen entre la periodontitis y los irAEs asociados al bloqueo de puntos de control inmunológico.
C2PO: En el contexto del Sistema Único de Salud (SUS), ¿hay beneficio en realizar tratamientos odontológicos en pacientes oncológicos o la prioridad debe ser la prevención?
Profesor Henrique Rinaldi Matheus: Ciertamente, la prevención debe ser una prioridad en lo que respecta a los cambios estructurales relacionados con las políticas públicas de salud oral en el SUS. Por otro lado, dada la actual prevalencia e incidencia de la periodontitis en la población brasileña, abordar esta condición es necesario, ya que la expresión de la mayoría de los marcadores sistémicos de la periodontitis se normaliza a niveles de homeostasis después del tratamiento periodontal.
Pensando en el camino inverso —de la terapia que altera la fisiopatología de la periodontitis—, esta condición ha sido listada como un posible irAE del bloqueo de puntos de control inmunológico.
En relación con otros tratamientos oncológicos, como la radioterapia y la quimioterapia antineoplásica, las manifestaciones orales como la mucositis y la caries son comunes, lo que resalta la necesidad del seguimiento odontológico. En el contexto de la periodontitis, estudios preclínicos en modelos murinos indicaron que los agentes antineoplásicos exacerban la inflamación periodontal y agravan la periodontitis experimental, favoreciendo su instauración y aumentando la tasa de progresión, lo que incrementa el riesgo de pérdida dentaria en un corto período de tiempo. Esto refuerza la necesidad del diagnóstico periodontal previo al inicio del tratamiento oncológico, así como la importancia del seguimiento durante los ciclos de quimioterapia antineoplásica para la detección temprana de las primeras manifestaciones de enfermedades periodontales.
Además, los implantes dentales han surgido como una excelente opción terapéutica para reemplazar dientes perdidos y se han difundido rápidamente, de modo que una gran parte de la población brasileña está rehabilitada con estos dispositivos. El mismo grupo que estudió el impacto de la quimioterapia antineoplásica en los tejidos periodontales observó, también en modelo murino, que el proceso de reparación y recambio alrededor del componente intraóseo de estos implantes se ve negativamente afectado por los agentes antineoplásicos, lo que indica que los pacientes con implantes podrían presentar complicaciones relacionadas con estas rehabilitaciones durante el curso del tratamiento oncológico —complicaciones que podrían prevenirse mediante un seguimiento odontológico regular.
C2PO: ¿Cuál es la importancia de la integración entre la periodoncia y la oncología? ¿Esa integración está avanzando o aún está distante?
Profesor Henrique Rinaldi Matheus: El impacto de la quimioterapia antineoplásica sobre la instauración y progresión de la periodontitis y el consecuente riesgo de pérdida dentaria es motivo suficiente para una mejor integración entre periodoncia y oncología. Diagnosticar y tratar la periodontitis antes de la quimioterapia es necesario, pero no menos importante que su seguimiento a lo largo del tratamiento oncológico. En la era de la oncología de precisión, el desarrollo de fármacos de inmunooncología ha cambiado el panorama del tratamiento oncológico y ha mejorado la supervivencia de personas con diversos tipos de cáncer; sin embargo, estos no están disponibles para la mayoría de la población en países de ingresos medios y bajos, que podrían beneficiarse de tales tratamientos.
Un gran avance hacia la accesibilidad a los bloqueadores de puntos de control inmunológico en Brasil fue propuesto por el proyecto de ley nº 5514/23, que garantiza a los pacientes oncológicos el derecho a la inmunoterapia a través del SUS. Dado que la periodontitis es más prevalente e incidente en países de ingresos medios y bajos, el tratamiento periodontal podría aportar beneficios cruciales, reduciendo las disparidades en oncología. Esto se lograría mediante la mejora de las tasas de respuesta y la reducción de los perfiles de toxicidad de los bloqueadores de puntos de control inmunológico en individuos con menor estatus socioeconómico, tanto en Brasil como a nivel mundial.
Aunque los primeros estudios que investigan la existencia (o no) de una asociación entre periodontitis y resistencia/toxicidad a la inmunoterapia aún están en desarrollo, considero que las evidencias presentadas hasta el momento, aunque no de asociación directa, son suficientes para iniciar un movimiento sólido de integración entre periodoncia y oncología. En última instancia, el impacto negativo de las alteraciones del estado nutricional sobre la mortalidad, la morbilidad y la calidad de vida en pacientes con cáncer resalta la importancia del mantenimiento de las rehabilitaciones y de la función masticatoria de los pacientes oncológicos, lo que indica que la odontología, en un sentido amplio, debe ser un componente activo dentro de la oncología.
